專家論壇
器械拓展性臨床試驗管理規定關注要點

江蘇省藥品監督管理局 李新天
 
 
    為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,新修訂《藥品管理法》明確:“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物,經醫學觀察可能獲益,并且符合倫理原則的,經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者。”這就是業內俗稱的“同情用藥”。醫療器械相關各方也表示期待“同情用械”相關規定的制定和出臺。
    2020年3月20日,國家藥監局會同國家衛生健康委聯合發布《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(試行)》(以下簡稱《規定》),國家藥監局同時發布對該《規定》的解讀文章,引起了業內的廣泛討論。
 
    《規定》內容概述
    《規定》分總則、權益和責任、啟動條件、過程管理、數據收集與附則六章共二十八條。
    第一章“總則”明確了拓展性臨床試驗的目的、適用范圍、定義與性質。
    第二章“權益與責任”的內容比較豐富。一是重申了拓展性臨床試驗應當遵循的倫理原則;二是明確受試者、研究者、申辦者和臨床試驗機構應當簽訂協議,明確各方權利、義務和責任;三是要求申辦者、研究者、臨床試驗機構和倫理委員會應當參照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求承擔各自的責任;四是建立了申辦者向屬地省級藥監部門備案、臨床試驗機構向屬地衛生監管主管部門報告以及監管部門間互相通報的管理制度;五是要求申辦者不得以拓展性臨床試驗名義延遲注冊;六是明確了拓展性臨床試驗不得收費。
    第三章“啟動條件”主要作了以下規定:一是限定試驗用醫療器械的使用方法、使用范圍不得超出同步實施的臨床試驗方案確定的范圍;二是拓展性臨床試驗僅限于具備條件的、已開展該醫療器械臨床試驗的機構和具備條件的主要研究者開展;三是患者、申辦者或者研究者都可以提出參加或開展拓展性臨床試驗,由研究者預判患者受益是否大于風險。
    第四章“過程管理”主要補充規定了《醫療器械臨床試驗質量管理規范》沒有涉及的,有關暫停、終止、恢復拓展性臨床試驗的條件及其申辦者、研究者、倫理委員會在上述過程中的職責權限與義務。
    第五章“數據收集”對拓展性臨床試驗數據的收集、歸納、整理、注冊提交等作了明確規定,并特別說明拓展性臨床試驗以關注安全性數據為主,兼顧有效性數據。
    第六章“附則”明確了《規定》的解釋權和生效日。
 
    三個關注要點
    首先,我們應當關注拓展性臨床試驗的性質!兑幎ā返谌龡l明確:“醫療器械拓展性臨床試驗,是指患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者,可在開展臨床試驗的機構內使用尚未批準上市的醫療器械的活動和過程。”由此我們可以得出兩個推論:一是拓展性臨床試驗本質上仍屬于醫療器械上市前臨床研究,結合《規定》的其他相關內容,可以把拓展性臨床試驗看作臨床試驗同步開展的“選做題”;二是拓展性臨床試驗活動和過程原則上應當遵守《醫療器械臨床試驗質量管理規范》和《醫療器械臨床試驗設計指導原則》適用的部分,如倫理原則、受試者保護、過程管理(包括方案設計、實施、監查、核查、檢查,數據的采集、記錄以及分析總結和報告)等。需要注意的是,由于拓展性臨床試驗不是“必答題”,對于《醫療器械臨床試驗質量管理規范》和《醫療器械臨床試驗設計指導原則》中不適用的內容,可以適度簡化或直接聲明不適用,如試驗方案的設計、方案實施過程的入組方式、入組例數、數據采集重點和分析報告等。
    其次,我們應當關注拓展性臨床試驗與常規臨床試驗的不同之處。從臨床試驗的策劃來看,常規臨床試驗方案中可以設置專門章節,策劃拓展性臨床試驗,也可以另行制定拓展性臨床試驗方案;從試驗發起方來看,上市前常規臨床試驗的發起者通常是申辦者,而拓展性臨床試驗可以由患者、申辦者或者研究者提出,并由相關方協議決定;從啟動時間來看,拓展性臨床試驗應當滯后于同期開展的常規臨床試驗,這是因為拓展性臨床試驗醫療器械的使用,需要基于已有臨床試驗的初步觀察,確認患者受益大于風險后方能開展;從承擔試驗的機構來看,對拓展性臨床試驗承擔機構的要求高于對同期臨床試驗承擔者的要求;從對研究者的要求來看,對于拓展性臨床試驗主要研究者的要求要高于同期臨床試驗研究者;從實施過程來看,拓展性臨床試驗不需要實行盲法入組,入組標準只需符合“患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病”,并據此評估受益風險比后即可確認程序;從試驗結束時間來看,拓展性臨床試驗可以與同期臨床試驗同步或滯后結束;從數據分析重點來看,拓展性臨床試驗主要關注安全性數據,如不良事件及其發生率、持續時間、嚴重程度等,并在安全性數據基礎上兼顧有效性數據;從申請注冊提交資料要求來看,拓展性臨床試驗相關資料是“選報項”,若提交,可以提交拓展性臨床試驗方案、臨床試驗數據及其分析評價報告。
    最后,我們還應當關注《規定》中可能產生分歧的內容。“危及生命”與“尚無有效治療手段”是開展拓展性臨床試驗必須同時滿足的兩個必要條件。“危及生命”是臨床專業人員對患者病情進展特定階段的動態綜合判斷。病情發展“危及生命”時,醫院通常會給患者下病危通知并告知家屬,實踐中較易操作。“尚無有效治療手段”則不易達成共識。如在新冠肺炎疫情暴發初期,市場上并無經國家藥監局批準的新冠病毒體外診斷試劑,可以理解為當時對于新冠病毒“尚無有效診斷手段”。1月27日,國家藥監局發布公告稱,已應急批準新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒(熒光PCR法)和2019新型冠狀病毒核酸測序系統等4個產品。這是否意味著正在開展新冠病毒診斷試劑研究的其他醫療機構,不能將其試驗用診斷試劑應用于不符合入組標準的同院其他危重患者。同類醫療器械型號規格、作用機理、預期用途、適用范圍十分復雜,如何理解“尚無有效治療手段”,還需要在實踐中不斷探索。
    此外,《規定》第三章對開展拓展性臨床試驗的試驗機構和主要研究者提出了資質與能力要求,是否意味著多中心臨床試驗中僅“組長單位”才能開展拓展性研究;《規定》第九條明確“申辦者、研究者及臨床試驗機構不得對拓展性臨床試驗用醫療器械收取費用”,是否意味著除試驗用醫療器械以外的其他費用可以收取等容易產生理解偏差的內容,也有待進一步細化明確。
 
    《規定》應用建議
    “同情用械”政策既為患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病的患者提供了一個應用新產品新技術的機會,也為醫療器械申辦者、研究者全面評價醫療器械安全性、有效性提供了新的渠道,利好相關各方。
    好政策理當“用好、用足”。筆者建議,創新醫療器械的申辦者、研究者在策劃臨床試驗時,將拓展性臨床試驗方案編制、試驗實施、過程管理、質量控制、數據分析總結等全過程一并考慮、同步錯位實施。另外,在實際應用過程中,還應當注意區別臨床試驗前預試驗(又稱“先鋒試驗”)、拓展性臨床試驗和上市后醫療器械擴大適用范圍臨床試驗的區別,避免錯用、誤用。
 
(摘自中國醫藥報)
 
 
 
 
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