綜合信息
明確作用機制 借鑒審評經驗--PD-L1抗體檢測試劑注冊申報相關問題探討

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心 劉容枝 呂允鳳 韓昭昭
 
 
    近年來,腫瘤免疫治療迅速發展,以抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑成為臨床研究的熱點。2018年,四個免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗(Ni vol umab)、帕博利珠單抗(Pembr ol i zumab)、特瑞普利單抗、信迪利單抗相繼在我國獲批上市。2019年,與免疫檢查點抑制劑(抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體)配套使用的1個PD-L1抗體檢測試劑在我國獲批上市。本文將對免疫檢查點抑制劑(抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體)和PD-L1抗體檢測試劑進行簡要介紹,為PD-L1抗體檢測試劑的科學審評提供參考。
 
    免疫檢查點抑制劑作用機制
    T細胞的完全活化依靠“雙信號”系統調控。第一信號來自T細胞表面的TCR(T細胞受體)與抗原呈遞細胞(APC)表面的主要組織相容性復合體(MHC)的特異性結合,即T細胞識別抗原的過程;第二信號來自協同刺激因子,協同刺激因子有兩種,一種為激活性協同刺激因子,另一種為抑制性協同刺激因子,后者可以防止T細胞過度活化而傷及其他正常組織。
    腫瘤細胞為了逃脫免疫的攻擊,在受到腫瘤微環境相應細胞因子的刺激后,可在其細胞表面迅速上調抑制性協同刺激因子的表達,以抑制T細胞的免疫應答,PD-L1蛋白即是腫瘤細胞表達的抑制性協同刺激因子,其可通過與T細胞表面表達的PD-1蛋白相互作用,向T細胞傳遞抑制性信號,阻斷T細胞的免疫應答。
    免疫檢查點抑制劑(抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)通過阻斷T細胞表面PD-1與腫瘤細胞表面PD-L1的結合,解除腫瘤細胞對T細胞的抑制,重建T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能。
    PD-1是一種跨膜蛋白,在T細胞未活化時幾乎不表達,只有在T細胞活化后才會表達。除了在活化的T細胞上表達之外,PD-1還在活化的B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞以及部分腫瘤細胞中表達。PD-L1也是一種跨膜蛋白,誘導表達于T細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等免疫細胞中,腫瘤細胞在受到干擾素和其他炎癥因子刺激后也會迅速上調表達PD-L1。
 
    已獲批上市產品情況
    目前,美國FDA已批準多種抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體藥物,如Pembrol izumab、Atezol izumab、Durval umab和Avel umab等。FDA批準的與免疫檢查點抑制劑(抗  PD-1抗體或抗PD-L1抗體)配套使用的檢測試劑共有4種(見表),均為PD-L1抗體檢測試劑,用于PD-L1識別的單克隆抗體克隆號分別為28-8 、22C3、SP142和SP263。4種檢測試劑用到的抗體不同,不同檢測試劑對同一癌種PD-L1陰陽性閾值的設定不同,同一檢測試劑對不同癌種PD-L1陰陽性閾值的設定也不同。4種PD-L1抗體檢測試劑的閾值設定與預期用途如下。
 
    PD-L1 IHC 28-8 phar mDx
    采用兔單抗28-8及EnVision FLEX可視系統,檢測非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、尿道上皮癌和黑色素瘤患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白。該檢測試劑以細胞膜著色的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞的百分率設定閾值,百分率大于等于1%定義為PD-L1表達陽性。PD-L1表達與非小細胞肺癌和頭頸鱗狀細胞癌患者服用Nivol umab后生存期延長有關, PD-L1表達與尿道上皮癌患者服用Nivol umab后應答率增加有關, PD-L1表達與黑色素瘤患者服用Nivol umab后的無進展生存期延長有關,該試劑不用于Nivol umab用藥人群的判定,非伴隨診斷試劑。
 
    PD-L1 IHC 22C3 phar mDx
    采用小鼠單抗22C3和EnVision FLEX可視系統,檢測非小細胞肺癌、胃或胃食管交界處腺癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸癌、尿道上皮癌和頭頸鱗狀細胞癌患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白。該試劑針對不同的癌種有不同的閾值設定方式,有的癌種以細胞膜著色的腫瘤細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值,有的癌種以細胞膜著色的腫瘤細胞、巨噬細胞和淋巴細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值。PD-L1抗體檢測試劑用于輔助鑒別可使用Pembrol izumab治療的非小細胞肺癌、胃或胃食管交界處腺癌、食管鱗狀細胞癌、宮頸癌、尿道上皮癌和頭頸鱗狀細胞癌患者,為伴隨診斷試劑。
 
    VENTANA PD-L1(SP142)
    采用兔單抗SP142和Opt iView DAB IHC檢測試劑盒,檢測尿道上皮癌和三陰性乳腺癌患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白。該試劑有兩種不同的閾值設定方式,一種以細胞膜著色的腫瘤細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值,一種以著色的腫瘤浸潤免疫細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值,不同癌種具有不同的閾值。PD-L1抗體檢測試劑用于輔助鑒別可使用Tecent r iq治療的尿道上皮癌和三陰性乳腺癌患者,為伴隨診斷試劑。
 
    VENTANA PD-L1(SP263)
    采用兔單抗SP263,檢測尿道上皮癌患者腫瘤組織FFPE中的PD-L1蛋白。該試劑有兩種不同的閾值設定方式,一種以細胞膜著色的腫瘤浸潤免疫細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值,一種以細胞膜著色的腫瘤細胞占可見腫瘤細胞的百分率設定閾值。PD-L1表達與尿道上皮癌患者服用Durval umab后應答率增加有關,非伴隨診斷試劑。
    2018年,Pembr olizumab和Nivolumab免疫檢查點抑制劑在我國獲準上市。2019年,安捷倫的PD-L1 IHC 22C3 phar mDx抗體檢測試劑在我國獲準上市,該試劑檢測非小細胞肺癌患者FFPE中的PD-L1蛋白,用于輔助鑒別可使用Pembr ol izumab治療的非小細胞肺癌患者,為伴隨診斷試劑。
 
    我國PD-L1抗體檢測試劑注冊申報相關問題探討
    臨床定位
    美國FDA已批準4個PD-L1抗體檢測試劑,其預期用途可分為兩大類:第一類是作為伴隨診斷試劑,輔助鑒別可使用相關免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者;第二類是作為補充診斷試劑,預測腫瘤患者對相關免疫檢查點抑制劑藥物應答的有效性。PD-L1抗體檢測試劑在我國的臨床定位應結合我國目前的臨床實際需求以及申報產品提供的相關證據予以確定。
 
    臨床評價情況
    PD-L1抗體檢測試劑的臨床評價一般包括:(1)申報試劑與相關免疫檢查點抑制劑聯合進行的藥物臨床試驗;(2)申報試劑的臨床檢測性能,如不同臨床試驗機構、不同資質病理醫生對不同特征臨床樣本的閱片重復性等。
 
    境外臨床數據
    根據接受境外臨床試驗數據指導原則的相關要求,確定是否接受境外臨床試驗數據需從法規差異、臨床實踐差異及人種差異三方面考慮。在我國,可接受的PD-L1抗體檢測試劑境外臨床數據應包括我國人群的數據,一是因為免疫組化的結果判讀受主觀影響較大,且判讀時存在細胞染色等干擾因素,這就導致免疫組化方法在國內外臨床實踐中存在差異;二是因為抗體試劑的有效性與所伴隨的免疫檢查點抑制劑的療效息息相關。此外,對于境內外人群PD-L1蛋白的表達量是否具有一致性,現有文獻尚未達成一致。免疫治療的療效除與PD-L1蛋白的豐度有關,還受腫瘤微環境的影響,比如腫瘤突變水平、腫瘤抗原豐度以及其他協同刺激因子的影響等,境內外人群的腫瘤微環境是否存在差異,現有文獻也尚未達成一致。
 
    審評機構間的溝通
    PD-L1抗體檢測試劑臨床有效性的判定與其伴隨的免疫檢查點抑制劑的療效有關,而伴隨藥物是否具有療效需要由藥物審評員進行判斷,這就需要藥物審評機構和醫療器械審評機構之間進行有效溝通,爭取藥物和試劑同步審評,同步上市。
 
    產品說明書的規范
    PD-L1抗體檢測試劑與其伴隨藥物相互依存,互相匹配,因此,建議在試劑產品說明書中明確其伴隨藥物,內容包括藥物生產廠家、藥物通用名稱和商品名稱等。
    作為臨床急需的藥物與檢測試劑,免疫檢查點抑制劑和PD-L1抗體檢測試劑目前屬于新興的申報熱點。如何進行科學審評、為臨床提供安全有效的產品,需要我們深入了解二者相互作用的機制,研究并借鑒境外產品的審評經驗,促進不同審評機構之間的溝通交流。
 
(摘自中國醫藥報)
 
 
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