專家論壇
上海市醫療器械拓展性臨床試驗試點案例分析與思考

上海市藥品監督管理局醫療器械注冊處 沈煒炯 王安婷 林峰
 
 
    長期以來,我們一直把保證產品安全、有效,保障人體健康和生命安全作為對醫療產品的監管目標。但隨著社會經濟的發展和科學技術的進步,特別是醫學診療新技術新產品不斷被創造發明和應用,以及新疾病被發現和診斷,人們開始意識到,最大的風險不僅僅是產品或技術本身是否足夠安全有效,還有面對急難重病或新的疫情來襲時的無藥可救、無械可用、無計可施。如何更好地處理安全有效、質量可控與生命關懷、救治可及的關系,成為醫療器械科學監管與現代化治理的新課題。
 
    制度設計背景及概況
    從國際上看,在部分歐美國家或地區的相關法規中有同情使用制度(Compassionate use),又稱擴大使用(Expanded access)或批準前使用(Pre-approval access),即對尚處于研究階段的藥物或醫療器械,在臨床試驗之外給予患有嚴重或威脅生命疾病的患者使用。這是監管部門出于人道主義關懷,從維護和促進公眾健康的角度,解決危重病患者治療手段可及性和合規性的制度。
    2017年10月,中辦、國辦印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病的藥品醫療器械,經初步觀察可能獲益,符合倫理要求的,經知情同意后可在開展臨床試驗的機構內用于其他患者,其安全性數據可用于注冊申請。”這是我國首次從制度層面提出支持“拓展性臨床試驗”概念。
    上海市擁有豐富的臨床醫療資源,患者對于在滬就醫的期望值較高,醫生為危重病患者提供一切救治可能性的愿望也非常強烈,許多醫療機構在藥物和醫療器械臨床研究和臨床試驗方面積累了豐富的臨床經驗。但同時,研究者和臨床試驗機構囿于醫患糾紛等困擾,對實施“同情使用”的法律風險心存顧慮。為更好地救治病患,保證醫療產品的可及性和醫療行為的程序合法性,2018年,上海市將開展醫療器械拓展性臨床試驗試點工作納入《上海市貫徹落實國家進一步擴大開放重大舉措加快建立開放型經濟新體制行動方案》(即“上海擴大開放100條”)中,并列入2019年上海市政府重點工作。2019年,上海市藥品監督管理局在開展大量調研和訪談的基礎上,根據國家藥品監督管理局2019年8月發布的《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(征求意見稿)》,結合上海市實際,制定并聯合上海市衛健委印發了《上海市試點開展醫療器械拓展性臨床試驗的實施意見》(以下簡稱《上海試點實施意見》),首次從制度層面規定了開展醫療器械拓展性臨床試驗的具體操作路徑。
 
    試點案例情況
    張女士,頭暈10月余,2019年4月在當地醫院接受DSA造影檢查,診斷患椎動脈重度狹窄,靶病變狹窄率為50%,經藥物治療半年余,不僅未見好轉,狹窄情況進一步加劇。2019年11月來上海某三甲醫院治療,入院時病變狹窄率已達90%,血管幾乎閉塞,腦卒中風險極高,面臨生命危險?紤]到傳統藥物治療和外科手術治療效果不佳,主治醫師建議立即采取血管內介入治療,同時,他想到一款曾由他作為主要研究者在該院開展過臨床試驗的醫療器械----“椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統”。該藥物洗脫支架,已進入我國創新醫療器械特別審查程序,當時已完成臨床試驗,正在注冊審評過程中。數據顯示,術后即刻支架植入成功率為86.1%,術后6個月支架內再狹窄占比3.7%。然而,按照現行《醫療器械監督管理條例》等相關法規規定,患者不能使用未經依法注冊的醫療器械。
    在制度支持下,張女士的疾病治療得到了很好的解決。張女士的主治醫師具有20余年腦血管病的治療和研究經驗,曾作為主要研究者參與多項醫療器械臨床試驗。經該院倫理委員會審查,張女士病情符合《上海試點實施意見》中“患有危及生命且尚無有效治療手段的疾病,且無法通過已開展的臨床試驗入組”的情形,試驗用器械“椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統”符合“已有臨床試驗觀察可能使受試者獲益,尚無有效替代且尚未批準上市”的要求。倫理委員會經研究,同意將張女士作為受試者納入醫療器械拓展性臨床試驗。經過患者、申辦者、研究者和醫療機構四方協議,以及完善試驗方案、準備相關器材、落實知情告知、投保相關責任保險和一系列試驗前準備工作,并經試驗方案報備后,醫院對張女士實施了經皮椎動脈藥物支架置入術。支架植入后,患者椎動脈最狹窄處殘余管徑從術前的0.2mm 、狹窄程度90%,改善到術后2.5mm,殘余狹窄程度小于10%。三天后患者出院。這是我國首例在制度框架下實施的醫療器械拓展性臨床試驗案例。按照試驗方案,經術后一個月、三個月隨訪,目前患者恢復情況良好,后續將繼續隨訪觀察。
 
    相關思考
    2020年3月20日,國家藥監局聯合國家衛健委發布《醫療器械拓展性臨床試驗管理規定(試行)》(以下簡稱《管理規定》),標志著我國境內醫療器械拓展性臨床試驗有了頂層制度設計,這是進一步深化醫療器械審評審批制度改革的有益探索,既為臨床急需的危重病患者提供了一條人道主義救治的獲益路徑,也為探索醫療器械同情使用的可及性提供了制度保障!渡虾T圏c實施意見》遵循了《管理規定》的程序和要求,進一步細化了各方權責和具體備案流程,并提出探索建立保險或基金機制以及對相關項目申請予以優先審批的鼓勵措施,進一步豐富了醫療器械拓展性臨床試驗的操作性。同時,隨著制度試行的深入,相關政策設計還可進一步完善和優化。
    (一)關于拓展性臨床試驗的限定范圍
    根據目前的規定,拓展性臨床試驗僅限于“危及生命且尚無有效治療手段的疾病”。但在前期調研和訪談中,大部分臨床醫生認為,上述情形的受眾面較窄,使可能獲益范圍受到局限。結合國外的情況來看,如日本的拓展性臨床試驗適用范圍,包括罹患致命疾病或嚴重妨礙日常生活的疾病。我們認為,醫療器械不僅有治療、預防和診斷的臨床作用,還有對疾病的緩解,對生理過程的替代和調節,以及對生命的支持和維持等作用。結合醫療器械的臨床作用特點,筆者建議,可進一步考慮增加“嚴重妨礙日常生活或影響生存質量”(如重度感音神經性耳聾、角膜病失明、高位截癱或下半身截癱)等情形,讓更多的患者可以得到醫療器械的人道主義救治。
    (二)關于拓展性臨床試驗的公示
    拓展性臨床試驗屬于醫療器械臨床試驗的一種特殊情形,試驗用產品處于上市前研究階段,臨床研究相關信息既涉及申辦者的技術和商業秘密,也涉及受試者隱私,如何在保護各方利益的基礎上落實好信息公示制度,還需不斷探索。
    (三)關于對申辦者的激勵政策
    實施醫療器械拓展性臨床試驗的關鍵,是圍繞臨床急需救治的獲益與風險,協調處理好患者、研究者、申辦者和臨床試驗機構四方面的利益關系。但在此過程中,申辦者承擔著免費提供受試產品、支付試驗相關費用和購買保險等負擔,并承擔產品使用風險。如果沒有相當獲益,申辦者參與拓展性臨床試驗的積極性會受到影響。因此,可通過探索建立保險或基金等補償機制,減輕申辦者的經濟負擔,同時考慮對該試驗臨床項目的涉及注冊申請,給予注冊審評加速的鼓勵政策,并借鑒臨床真實世界數據用于產品注冊和監管決策的實踐,進一步提高申辦者參與的積極性。
 
(摘自中國食品藥品網)
 
     
 
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